Miejsce w ChPL

ChPL Yervoy [2013.05.30]

ChPL Yervoy [2013.11.30]

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu YERVOY. U pacjentów z aktywnością aminotransferaz > 5 x GGN lub stężeniem bilirubiny > 3 x GGN przed rozpoczęciem leczenia, produkt YERVOY należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu YERVOY. Z farmakokinetycznych badań populacyjnych wynika, że nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z aktywnością aminotransferaz > 5 x GGN lub stężeniem bilirubiny > 3 x GGN przed rozpoczęciem leczenia, produkt YERVOY należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.1).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT lub AlAT > 8 x GGN, która budzi podejrzenie, że jest związana ze stosowaniem ipilimumabu, należy zaprzestać leczenia na stałe (patrz punkt 4.2) i zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie ogólnego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie (np. metylprednizolonem 2 mg/kg mc. na dobę lub równoważnym produktem leczniczym).

U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT lub AlAT > 8 x GGN albo stężeniem bilirubiny > 5 x GGN, która budzi podejrzenie, że jest związana ze stosowaniem ipilimumabu, należy zaprzestać leczenia na stałe (patrz punkt 4.2) i zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie ogólnego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie (np. metylprednizolonem 2 mg/kg mc. na dobę lub równoważnym produktem leczniczym).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które nie jest metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYPs) oraz inne enzymy metabolizujące leki i nie przypuszcza się, że będzie miał wpływ indukujący lub hamujący na CYPs oraz inne enzymy metabolizujące leki. Z tego powodu nie przewiduje się, żeby ipilimumab powodował interakcje farmakokinetyczne.

Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które nie jest metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYPs) oraz inne enzymy metabolizujące leki.

Przeprowadzono badanie interakcji lekowych ipilimumabu podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią (z dakarbazyną lub paklitakselem/karboplatyną), oceniające interakcje z izozymami cytochromu CYP (w szczególności CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4) u pacjentów z nieleczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ipilimumabem a paklitakselem/karboplatyną, dakarbazyną lub jej metabolitem, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidem (AIC).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ipilimumab podawano u > 3 000 pacjentów w badaniach klinicznych, oceniających stosowanie różnych dawek w różnych typach nowotworów.

Ipilimumab podawano u około 10 000 pacjentów w badaniach klinicznych, oceniających stosowanie różnych dawek w różnych typach nowotworów.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa stosowania ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. u niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ustalony na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy (N= 75; leczonych) oraz u nie leczonych wcześniej pacjentów w retrospektywnym badaniu obserwacyjnym (N= 120) był podobny do uzyskanego u pacjentów z leczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. (n=767)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często

posocznica, wstrząs septyczny, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, zakażenie układu moczowego, zakażenie górnego odcinka układu oddechowego, zakażenie dolnego odcinka układu oddechowego

posocznica, wstrząs septyczny, zakażenie układu moczowego, zakażenie układu oddechowego

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. (n=767)

Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często

zespół Guillain-Barré^,c, omdlenie, neuropatia nerwów czaszkowych, obrzęk mózgu, neuropatia obwodowa, ataksja, drżenie, mioklonie, dyzartria

zespół Guillain-Barre , zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), omdlenie, neuropatia nerwów czaszkowych, obrzęk mózgu, neuropatia obwodowa, ataksja, drżenie, mioklonie, dyzartria

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. (n=767)

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często

perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, perforacja jelit, zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód jelita grubego, zapalenie przełyku, niedrożność

perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, perforacja jelit, zapalenie otrzewnej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie trzustki, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód jelita grubego, zapalenie przełyku, niedrożność

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. (n=767)

Badania diagnostyczne Niezbyt często

nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę we krwi (TSH), zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi, zmniejszenie stężenia kortykotropiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazy^c, zwiększenie aktywności amylazy we krwi^c, zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę we krwi (TSH), zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi, zmniej szenie stężenia kortykotropiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazy^c, zwiększenie aktywności amylazy we krwi^c, zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Dodatkowe działania niepożądane, niewymienione w Tabeli 2, zgłaszano u pacjentów, którzy otrzymywali inne dawki (zarówno < jak i > 3 mg/kg mc.) ipilimumabu w badaniach klinicznych dotyczących czerniaka. Następujące dodatkowe reakcje występowały z częstością <1%: zespół podrażnieniowo - oponowy (meningismus), zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, rumień wielopostaciowy, autoimmunologiczne zapalenie nerek, objawy przypominające miastenię, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, nadczynność przysadki mózgowej, wtórna niedoczynność nadnerczy, niedoczynność przytarczyc, zapalenie tarczycy, zapalenie nadtwardówki, zapalenie powiek, obrzęk oka, zapalenie twardówki, zapalenie tętnicy skroniowej, objaw Raynauda, zapalenie odbytu, erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa, łuszczyca, hematuria, zmniejszenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (TSH) we krwi, białkomocz, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi, zmniejszenie stężenia tyroksyny, leukopenia i policytemia.

Dodatkowe działania niepożądane, niewymienione w Tabeli 2, zgłaszano u pacjentów, którzy otrzymywali inne dawki (zarówno < jak i > 3 mg/kg mc.) ipilimumabu w badaniach klinicznych dotyczących czerniaka. Następujące dodatkowe reakcje występowały z częstością <1%, o ile nie zaznaczono inaczej: zespół podrażnieniowo - oponowy (meningismus), zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, kardiomiopatia, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, zmiany koloru włosów, autoimmunologiczne zapalenie nerek, autoimmunologiczne zapalenie trzustki, objawy przypominające miastenię, osłabienie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, nadczynność przysadki mózgowej, wtórna niedoczynność nadnerczy, niedoczynność przytarczyc, zapalenie tarczycy, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, objawy grypopodobne (4%), zapalenie błon śluzowych, zakaźne zapalenie otrzewnej, zapalenie nadtwardówki, zapalenie powiek, obrzęk oka, zapalenie twardówki, zapalenie tętnicy skroniowej, objaw Raynauda, zapalenie odbytu, erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa, wyprysk, łuszczyca, zespół uwalniania cytokin, sarkoidoza, hematuria, białkomocz, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi (4%), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zmniejszenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (TSH) we krwi, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi, zmniejszenie stężenia tyroksyny, dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwjądrowych, nieprawidłowe stężenie prolaktyny we krwi, hipokalcemia, leukopenia, policytemia, limfocytoza, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie mięśni gałki ocznej, zapalenie mięśni, niedosłuch neurosensoryczny i autoimmunologiczna neuropatia ośrodkowa (zapalenie mózgu).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego

U pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce większej niż zalecana w skojarzeniu z dakarbazyną hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

 5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MDX010-20

Pacjentów włączano do badania niezależnie od wyjściowego statusu mutacji BRAF.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

 5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MDX010-20

Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek najlepszej ogólnej odpowiedzi (ang. best overall response rate, BORR) do tygodnia 24 i czas trwania odpowiedzi.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

 5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MDX010-20

Analiza podgrup wykazała, że obserwowane przedłużenie OS było podobne w większości podgrup pacjentów (stopień przerzutów, wcześniejsze podawanie interleukiny-2, aktywność LDH na początku leczenia, wiek i płeć)

Analiza podgrup wykazała, że obserwowane przedłużenie OS było podobne w większości podgrup pacjentów (stopień przerzutów, wcześniejsze podawanie interleukiny-2, aktywność LDH na początku leczenia, wiek, płeć oraz rodzaj i liczba wcześniejszych terapii)

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

 5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Inne badania:

Stwierdzono zasadniczo zgodne przeżycie całkowite (OS) u pacjentów niepoddawanych wcześniej chemioterapii, otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc., na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy (N= 78; randomizowanych) oraz u nieleczonych wcześniej pacjentów w dwóch retrospektywnych badaniach obserwacyjnych (N= 120 i N= 61). Oszacowany wskaźnik przeżyć jednorocznych wynosił 59,5% (95% CI: 50,1 - 67,8) oraz 49,3% (95% CI: 35,6 - 61,6) w dwóch retrospektywnych badaniach obserwacyjnych. Oszacowany wskaźnik przeżyć jednorocznych i dwuletnich u pacjentów niepoddawanych wcześniej chemioterapii (N= 78) na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy wynosił odpowiednio 54,1% (95% CI: 42,5 - 65,6) i 32% (95% CI: 20,7 - 42,9).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Stan stacjonarny ipilimumabu został osiągnięty po podaniu trzeciej dawki, kiedy podawano produkt co 3 tygodnie. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji uzyskano następujące farmakokinetyczne parametry ipilimumabu: średni końcowy okres półtrwania - 15 (4,62) dni; geometryczny średni ogólny klirens - 15,3 ml/h przy procentowym współczynniku zmienności (CV%) - 38,5%; oraz geometryczna średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym - 7,22 l przy CV% wynoszącym 10,5%. Średnie (±SD) minimalne stężenia ipilimumabu w surowicy, osiągnięte w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 3 mg/kg mc. w schemacie indukcyjnym, wynosiło 21,8 ug/ml (± 11,2).

Stan stacjonarny ipilimumabu został osiągnięty po podaniu trzeciej dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji uzyskano następujące średnie (procentowy współczynnik zmienności) parametry ipilimumabu: końcowy okres półtrwania wynosił 15,4 dni (34,4%); ogólny klirens wynosił 16,8 ml/h (38,1%); oraz średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 7,47 l (10,1%). Średnie (procentowy współczynnik zmienności) C_min ipilimumabu osiągnięte w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 3 mg/kg mc. w schemacie indukcyjnym, wynosiło 19,4 ug/ml (74,6%).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Klirens ipilimumabu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała oraz wraz ze zwiększeniem początkowej wartości aktywności LDH; jednakże nie jest konieczne dostosowanie dawki do zwiększonej aktywności LDH lub masy ciała, jeśli produkt podaje się w dawce wyrażonej w mg/kg mc. Na klirens nie wpływał wiek (26-86 lat), płeć, czynność wątroby (mierzona stężeniem albuminy i aktywnością fosfatazy zasadowej), jednoczesne stosowanie budezonidu, czynność nerek (szacowane GFR 22 ml/min lub większe), stan ogólny, status HLA-A2*0201 i uprzednie stosowanie ogólnego leczenia przeciwnowotworowego.

Klirens ipilimumabu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała oraz wraz ze zwiększeniem początkowej wartości aktywności LDH; jednakże nie jest konieczne dostosowanie dawki do zwiększonej aktywności LDH lub masy ciała, jeśli produkt podaje się w dawce wyrażonej w mg/kg mc. Na klirens nie wpływał wiek (23-88 lat), płeć, jednoczesne stosowanie budezonidu lub dakarbazyny, stan ogólny, status HLA-A2*0201, łagodne zaburzenia czynności wątroby, zaburzenia czynności nerek, immunogenność ani wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy zależności ekspozycja-odpowiedź u 497 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem OS było niezależne od wcześniejszego systemowego leczenia przeciwnowotworowego i zwiększało się przy większych wartościach Cminss ipilimumabu w osoczu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów z czerniakiem z przerzutami wykazano, że istniejąca wcześniej łagodna i umiarkowana niewydolność nerek nie wpływała na klirens ipilimumabu. Istnieją ograniczone dane kliniczne i farmakokinetyczne uzyskane u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką niewydolnością nerek; nie jest możliwe ustalenie, czy konieczne jest ewentualne dostosowanie dawki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów

z czerniakiem z przerzutami wykazano, że istniejąca wcześniej łagodna niewydolność wątroby nie wpływała na klirens ipilimumabu. Istnieją ograniczone dane kliniczne i farmakokinetyczne uzyskane u pacjentów z istniejącą wcześniej umiarkowaną niewydolnością wątroby; nie jest możliwe ustalenie, czy konieczne jest ewentualne dostosowanie dawki. W badaniach klinicznych nie zidentyfikowano pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką niewydolnością wątroby.